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BL-B01D1由一種針對EGFR/HER3的四價雙特異性抗體（SI-B001）、一種組織蛋白酶B可切割連接子和一種新型拓?fù)洚悩?gòu)酶1抑制劑（Ed-04）組成，后者是生物堿喜樹堿的衍生物，可驅(qū)動細(xì)胞周期阻滯在S期和隨后的凋亡。

EGFR是治療非小細(xì)胞肺癌的著名靶點，目前針對其的小分子抑制劑已經(jīng)開發(fā)到第四代，并沒有徹底解決耐藥性問題。如果一個不行就再一個HER3形成雙特異抗體，HER3優(yōu)先與EGFR或HER2二聚，誘導(dǎo)受體對的構(gòu)象變化和一系列磷酸化事件，誘導(dǎo)信號級聯(lián)的激活，促進細(xì)胞存活和增殖。EGFR/HER3這兩個靶點在實體瘤中發(fā)生率較高，可覆蓋更多人群。這種雙特異抗體是非常精確的導(dǎo)彈，然后再加一個彈藥——一個小分子藥物做成ADC！

BL-B01D1來源于SI-B001四價雙特異性抗體，SI-B001又稱為SI-1X6.4，專利CN116490523A描述了采用Octet® 非標(biāo)記分子互作系統(tǒng)高通量的分析與準(zhǔn)確的表征SI-1X6.4的結(jié)合活性。雙抗的設(shè)計與結(jié)合活性的選擇取決于靶點的性質(zhì)，以及要想呈現(xiàn)怎么樣的需求，以此設(shè)計合適的雙抗結(jié)構(gòu)來開發(fā)ADC。

SI-1X6.4與EGFR結(jié)合具有高親和力（KD=5.38nM），而與HER3的結(jié)合為低親和力(KD=117nM)。由于許多腫瘤細(xì)胞中過度表達EGFR或HER2而非HER3，因此與HER3較低的親和力，可預(yù)見的益處是允許SI-1X6.4僅在EGFR陽性腫瘤細(xì)胞上而非在HER3陽性正常細(xì)胞上與HER3結(jié)合，同時結(jié)合EGFR和HER3的協(xié)同效應(yīng)的優(yōu)點。因此，在該雙抗的設(shè)計和分子選擇上，需要重點評估不同結(jié)構(gòu)域的親和力。

圖2. 在公開的專利中，最前面幾條提到對靶點親和力的調(diào)控

SI?1X6.4，包含與西妥昔單抗相同的抗EGFR結(jié)合結(jié)構(gòu)域，并且顯示親和力KD值的差異，但維持較高的親和力(表1a)。SI?1X6.4包含與MM?111相同的抗HER3結(jié)合結(jié)構(gòu)域，但是顯著了降低了與HER3的親和力(表1a)。

表1a. TAA結(jié)合結(jié)構(gòu)域的KD值，在不同的治療性抗體中可以不同

 

圖3. Octet®檢測不同候選產(chǎn)物（SI?1X6.4）與EGFR的親和力，發(fā)現(xiàn)親和力較高

 

 

圖4. Octet®檢測不同候選產(chǎn)物（SI?1X6.4）與HER3的親和力，發(fā)現(xiàn)親和力較低

 

除了親和力檢測，研究還通過Octet®驗證了SI?1X6.4可以同時結(jié)合HER3和EGFR，從而可能發(fā)揮雙特異性抗體1+1＞2的功效。采用AHC傳感器捕獲SI?1X6.4，依次結(jié)合EGFR抗原與HER3抗原。

Octet®檢測結(jié)果意味著BL-B01D1一端與抗原結(jié)合后并不影響任何一端抗原的結(jié)合，細(xì)胞實驗的結(jié)果也顯示BL-B01D1相對親本抗體具有更好的抗腫瘤活性，在某些共同表達兩個靶點的癌細(xì)胞上還有更優(yōu)效果。

圖6. 細(xì)胞學(xué)實驗表明，相對于親本的EFGR的ADC，BL-B01D1顯示出更好的對腫瘤細(xì)胞的殺傷作用

在SystImmune中，SystImmune首席執(zhí)行官朱義博士表示：

“近期BL-B01D1的臨床試驗表明，該藥物在已接受治療的多種實體瘤患者中展現(xiàn)出廣泛的抗腫瘤潛力，同時具有可管理的安全性特征，我們長期以來一直欽佩百時美施貴寶在腫瘤領(lǐng)域的研發(fā)、創(chuàng)新和商業(yè)化能力。這次戰(zhàn)略合作是向全球患者提供潛在抗腫瘤藥物的重要一步。我們期待著積極和富有成果的合作。”